Wie entsteht ein Impfstoff?

Wie bereits im Artikel über COVID-19 Testmethoden beschrieben entsteht nach dem Eindringen einer Bakterie oder Virus in Mensch oder Tier Schutz gegen den Eindringling die sog. Immunität. In Anbetracht aller Mikro-Organismen womit wir fortdauern in Kontakt sind (siehe der Artikel was ist ein Virus) ein fortdauernden Prozess von Geburt bis zum Tode. Essentiell für Immunität sind in ersten Instanz die Antikörper, welche nach ein Infektion gebildet werden. Der Schutz durch Immunität hält mehrere Jahren.  Durch Veränderung des Antigens muss die Immunität wieder  erneuert (Grippe) oder aufgefrischt werden (Tetanus).

Aber wenn heute oder auch in der Geschichte, ein Mikro-Organismus erscheint, womit Mensch und Tier noch nicht in Kontakt waren, und keine Immunität noch nicht aufgebaut wurde, ist man den folgenden Krankheit schutzlos ausgesetzt (z.B. Ebola). 

Es ist erst mal wichtig, zu wissen wie Impfstoffe wie entwickelt und produziert werden. Zweitens wie geht man gegen sich verändernden Bakterien  und Viren vor insbes. COVID-19. 

Ein kurzen Blick in der Geschichte der Schutzimpfung ist sehr aufschlussreich. In wesen  wird versucht mit einem „abgeschwächte Erreger“, die Immunrespons zu generieren ohne dass der betroffene Person nicht oder sehr milde erkrankt. 

Was sind nun diese abgeschwächte Erreger? Es gibt zwei Klassen1:

Lebendimpfstoffe (abgeschwächte Erreger)

Das  Virus selbst was durch eine chemisch Behandlung verändert wurde und sich in der Wirtszelle nicht mehr replizieren kann. Für Produktion der Impfstoff bedeutet es, dass das Virus unter kontrollierte Bedingungen wachsen muss, geerntet und behandelt. Dauer bis zu einem neuen Kandidat Impfstoff etwa 6 Monate. Danach folgt eine Testphase worin das Präparat auf Wirkung, Nebenwirkungen und Sicherheit für dem Empfänger getestet werden muss. Dauer 6-12 Monate. Der ganze Prozess findet unter strenge Sicherheit Vorkehrungen statt, wenn man bedenkt das mit virulente Organismen gearbeitet wird.  

Für die Herstellung von virale Impfstoffen benötigt man ein Wirt um das Virus zu vermehren2.  Bei der klassischen Methode zur Herstellung eines Grippeimpfstoffs wird das isolierte Grippevirus in befruchtete Eier von steril gehaltenen Hühnern gespritzt. Diese Eier werden für einige Tage bebrütet, damit sich die Viren darin kräftig vermehren können. Anschließend werden die Viren aus dem Hühnerembryo heraus gefiltert und mit Hilfe verschiedener Chemikalien zu dem fertigen Impfstoff aufbereitet. Eine etwas lockere Darstellung dieses Prozess findet man hier. Da in der Regel, ein Hühnerei für eine Dosis Impfstoff benötigt wird kann man ausrechnen, wie viele Eier in Deutschland für die Herstellung der jährlichen Grippe Impfung benötigt werden.

Neuerdings werden auch spezielle Zellkulturen für die Herstellung von Impfstoffe verwendet. Diese Zellen können in großen Mengen in industrielle Prozesse kultiviert werden woraus das Virus zurückgewonnen wird, chemisch abgeschwächt und aufbereitet.

Es soll klar sein, dass es dabei nicht um ein Substanz geht  aber der Impfstoff aus eine Mischung von Proteinen aus der Wirtzelle und dem nicht mehr virulente Virus besteht, welche alle als Antigen agieren. Es kann zu Nebenwirkungen kommen.

Totimpfstoffe (inaktive Erreger)

Hier handelt es sich entweder um inaktivierten (toten) Erregern oder  auf aufgereinigten Antigenen von Bakterien oder Viren z.B. Proteinen aus der Virushülle oder dem Innern, die nicht mehr replizieren aber ein Immunrespons auslösen können. Der Herstellungsprozess inaktivierter Erreger gleicht zumindest in den ersten Schritten dem der Herstellung von ­Lebendimpfstoffen. Nach Isolation der Viren werden sie chemisch modifiziert (crosslinking) oder einzelne Viren Proteinen isoliert und  auf ihre antigene Wirkung untersucht. 

Totimpfstoffe werde generell als sicherer eingestuft. Der Herstellungsaufwand ist erheblich grösser. Globale Pharma Unternehmen stellen beide Arten von Impfstoffe her z.B. Glaxo Smith Kline (UK), Sanofi (Frankreich), Merck (USA),  Pfizer (USA) und Baxter (USA).

Gentechnisch hergestellte Impfstoffe

Hier handelt es sich nicht im eigentliche Sinne um Proteine als Impfstoffe. Die Grundidee ist die Zellen im Organismus die Fähigkeit zu geben ein Virusprotein mit der molekulare Mechanismen der Zelle selbst herzustellen. Dieses Protein wird vom Immunsystem als fremd erkennt werden und damit die Bildung von Antikörpern angeregt. Eigentlich der gleiche zellulare Mechanismus was stattfindet nachdem das Virus RNA in der Zelle eingeschleust wurde.

DNA-basierte Impfstoffe

Hier wird einerseits eine Bakterie oder Hefezelle eines Virus Protein Gen einzuschleusen.  Der genetisch veränderte Bakterien fangen an dieses Virusprotein zu produzieren. Diese Virusproteine werden dann aus den Bakterien Kultur isoliert, nachbehandelt und als Impfstoff verwendet. Diese Methode wird in der Biotech Industrie breit eingesetzt für die Produktion von Enzymen, Insuline und wertvolle Biopharmaka und ist stand der Technik.

Alternativ versucht man diese Virus DNA in ein Organismus zu „injizieren“. Die Schwierigkeit hierbei ist dass dieses DNA in eine Zelle eindringen muss um das Antigen, Virus Protein, auch zu produzieren. Der größte Vorteil von rekombinanten Impfstoffen ist ihre Risikolosigkeit. So können sie keine Impfkrankheiten hervorrufen, da der Erreger in ihnen nur teilweise enthalten ist. Anderseits ist es nicht klar wie man die Produktion des Antigen wieder abschaltet. Diese Methode ist in der Forschung.

RNA-basierte Impfstoffe

Unser ganzen Wesen, Genotyp, wird bestimmt durch die DNA die in den Kernen alle unsere Zellen. Die DNA kodiert für hunderte und tausenden Proteinen die unser Leben ermöglicht. Allerdings findet die Proteinsynthese nicht in den Zellkernen jedoch in sog. Ribosomen die sich in der Zellflüssigkeit (Zytoplasma) befinden. Die Information zur Produktion wird in der Zellkern auf ein anderes Molekül, die RNA, umgeschrieben. Diese RNA wird zu den Ribosomen transportiert und heißt deshalb Botschafter RNA, auf englisch messenger RNA, und wird als mRNA abgekürzt. Die Grundidee um mRNA als Impfstoff zu verwenden ist einen mRNA herzustellen, die von eine Zelle aufgenommen wird und womit genau das Protein oder Polypeptide synthetisiert welches ein Virusprotein entspricht und der Organismus ansetzt Antikörper zu produzieren

Die Verwendung von mRNA als Impfstoff wurde im Vergleich zu Verwendung von DNA zunächst später entwickelt.  Die Herstellung eines kleinen Gens, wenn erst mal der Code bekannt ist, kann von Synthese Automaten erledigt werden. Aber RNA-Moleküle werden in einem Organismus sehr schnell durch Enzyme abgebaut. Deswegen braucht man einen Weg um das mRNA unverändert in den Zellen zu bringen. Darauf forschen in Deutschland und weltweit einige Firmen. In Deutschland wurde die Firma Curevac in Tübingen bekannt, durch der plumpen Abkaufversuch der Amerikanischen Präsident. Daneben entwickelt in Deutschland die Firma BioNtech an mRNA Impfstoffe. Weltweit führend ist in USA die Firma Moderna

All diese Firmen haben das gleiche Problem zu lösen, nämlich das synthetisch hergestellte mRNA in der Zielzellen zu schleusen. Einerseits muss der RNA gegen RNA spaltenten Enzymen, Ribonucleasen abgekürzt RNAsen,  geschützt werden, anderseits benötigt man ein Mechanismus um die Zellwand zu passieren. Das Problem wird mit ein „Pferd von Troja“ gelöst, sogenannte Liposomen, oder Lipid Nano Particles (LNP) worin die mRNA aufgenommen wird. Solche Liposomen haben einen Hülle die ähnlich aufgebaut ist wie ein Zellwand und somit auf natürliche Weise mit der Zelle verschmelzen können und ihre Inhalt, die mRNA für ein Virus Protein. Die Ribosomen fangen an dieses Protein zu produzieren. Sobald dieses Protein sich im Organismus verbreitet, fangt die Immun Reaktion an.

Trotz diese vereinfachte Beschreibung, ist ein umfangreichen Entwicklungs- und Herstellungsprozess nötig. Z.B. die Corona Virus RNA kodiert für etwa 40 Proteinen. Davon muss man eins auswählen der die beste Immunreaktion verursacht. Danach muss das Gen auf das Virus RNA gefunden werden und synthetisch hergestellt. Es sind Modifizierungen des RNAs nötig. Danach muss die Formulierung mit den Liposomen untersucht werden. Wenn man dann ein mRNA Impfstoff formuliert hat, sind die übliche klinische Tests erforderlich. Dabei soll man bedenken dass ein Impfstoff kein Heilmittel ist aber nur vor Infektion schützen soll.

Zu den größten Vorteilen von rekombinanten Impfstoffen gehört ihre Risikolosigkeit. So können sie keine Impfkrankheiten hervorrufen, da der Erreger in ihnen nur teilweise enthalten ist. Daher gelten Impfungen mit rekombinanten Impfstoffen als sehr sicher. Insgesamt kann der Entwicklungsweg kürzer und weniger gefährlich wie trunkierte Lebendimpfstoffe oder Totimpfstoffe.

Ich kann nur anraten sich ueber diese Entwicklungen auf den Webseiten von Curevac und BioNtech zu orientieren. Die Problematik welche zu bewältigen ist wurde von Curevac Autoren3 beschrieben. Ich weise auf zwei weitere, sehr lesenswerte, deutschsprachige Artikeln hin der die Thematik weiter vertiefen 4,5.

Als international Allianz ist GAVI eine non-Profit Organisation die weltweite tätig Vakzinierungen durchführt und auch Vakzins entwickelt. Diese Organisation war führend in der Entwicklung eines Impfstoffs gegen Ebola. Aktuell ist GAVI und ihren charismatische Führer, Seth Berkeley, auch in der COVID-19 Krisis involviert. Ich verweise auf deren Webseiten (leider nur in English).

Stand der Entwicklung neuer Impfstoffe weltweit.

Eine umfassende Uebersicht der Impfstoff Entwicklung findet man auf den Webseiten der Regulatory Affairs Certification (RAC) in englische Sprache. Die Entwicklungstand ist nach Phasen dargestellt, wobei die höchste Zahl am weitesten fortgeschritten ist.

 

 

 

 

 

 

 

 

  1. Herstellung von Impfstoffen – Vom Hühnerei zur Gentechnologie
  2. Wie ein Impfstoff hergestellt wird
  3. mRNA: A Novel Avenue to Antibody Therapy?
  4. Impfen mit Genen
  5. Wie mRNA-Vakzine und andere Ansätze gegen SARS-CoV-2 funktionieren

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